骨质软化症与佝偻病

流行病学：骨质软化症与佝偻病的流行特点与生活环境、营养程度和生活习惯等有重要关系。以前此类疾病多发生于哺乳条件差的婴幼儿、多产妇及长期哺乳的妇女，但现在此种情况罕见。长期缺乏户外活动、日照不足及周围环境污染严重的工业城市居民中的本病反而多见。从地域分布上来看，佝偻病及骨质软化症在我国南方的发病率远低于冬季较长、日照时间短的北方。随着与环境和营养障碍有关的佝偻病及骨质软化症比率的下降。由于患者本身维生素D及磷代谢异常、家族遗传性或药物所致者及伴肿瘤或其他疾病相关的佝偻病(骨质软化症)比率在不断上升。随着人们生活质量的提高，传统型的骨质软化症的发病率在一些发达地区明显降低，而环境因素和生活方式改变导致的骨质软化症发病率在上升。

    近年来，国内报道了因铝中毒导致的低转换型尿毒症性骨病以及贵州贵定县农村因生活习性而造成包括骨质软化症在内的严重骨病的多个病例。郭开今等对2743名普通人群进行骨质软化症的流行病学调查发现，该病的患病率为36.2%，女性高于男性，高发人群年龄为30～39岁(55.85%)，且患病率与年龄呈正态分布，职业人群中军人居高(47.5%)。Piedre和Oliveri分别报道了在西班牙(41例)、阿根廷(1例)因节食导致的骨质软化症。严重神经性厌食病人可发生骨质疏松或骨质软化症，可伴脊柱或肋骨骨折(以假骨折线为多见)。

病因：本病的显著特征是骨基质的矿化不足或受阻。病因主要有维生素D缺乏、维生素D活性缺陷、骨矿化部位的矿物质匮乏及矿化不全、骨细胞以及骨基质的异常、肾漏磷、某些微量元素缺乏和金属中毒等(表1)。

    1.遗传因素  遗传因素在骨质软化症的发病中起着一定作用。印度人移民到北欧或北美后血25-(OH)D₃水平低于当地的高加索人，易发生维生素D缺乏性骨质软化症(佝偻病)。Awumey等发现，移民的印度人在400mg钙/d、900mg磷/d的饮食条件下，这些人的血清25-(OH)D₃、尿钙和尿磷明显低于高加索人，而血iPTH和血清l，25-(OH)₂D₃明显高于高加索人，应用25-(OH)D₃后，血25-(OH)D₃和尿钙明显升高，但对血PTH和1,25-(OH)₂D₃水平无影响，皮肤成纤维细胞中的25-(OH)D₃24羟化酶活性升高，但不能被外源性25-(OH)D₃完全纠正，故易发生维生素D缺乏(骨质软化症和佝偻病)。

    2.肾脏病变

    (1)慢性肾衰：慢性肾功能衰竭病人常并发各种代谢性骨病(肾性骨病)。肾性骨病的发病率存在种族差异，韩国的肾性骨病患者以轻型纤维性骨炎和增生不良性骨病多见。

    肾性骨病可伴有骨髓纤维化。鉴别的最可靠方法是骨髓活检(骨活检只能鉴别骨质疏松和骨质软化症)。用^99mTc-抗粒细胞抗体(AGA)作骨髓免疫闪烁扫描(immunoscintigraphy)可发现骨髓的各种异常病变，特别有助于早期发现肾衰所致的骨髓纤维化(伴成骨活性增加，骨钙素和ALP升高)。

    长期接受血液透析患者的肾性骨病的发病机制未明。根据病因可分为数种不同的组织形态学类型：①由于PTH分泌过多所致的纤维性骨炎；②由于维生素D缺乏和(或)铝过多所致的骨质软化症或佝偻病；③由于铝过多和(或)P1H分泌过少所致的无动力性骨病(adynamic bone disease，ABD)。伴有高钙血症和铝过多临床表现的病人应该强调骨活检检查。在临床上，血液透析并发骨质疏松或骨质软化更多见，Mottet等发现腹膜透析较血液透析更有利于保存皮质骨量。

    血透病人常伴血25-(OH)D₃下降。继发性甲旁亢PTH分泌过多的原因很多，以前认为主要与1,25-(OH)₂D₃及血钙下降有关。Ghazali等用多元线性回归分析发现血浆PTH水平只与25-(OH)D₃呈负相关，与血透时间呈正相关，血25-(OH)D₃下降是发生继发性甲旁亢和Looser线的危险因子，故对透析病人来说，要维持血25-(OH)D₃在正常上限水平，以防继发性甲旁亢的发生。

    肾性骨病(尤其是长期接受血液透析者)的发病除与铝在骨组织沉积有关外，还与铁的沉积有关。Velasquez-Forero等发现，61.4%的肾性骨病患者的骨矿化前沿有铁的沉着。伴有纤维性骨炎者更为明显。继发性甲旁亢和Looser骨折线的形成主要与血浆25-(OH)D₃的水平低下有关。

    (2)肾病综合征：肾病综合征患者可伴有各种骨代谢异常。绝大多数病人血清iPTH正常，血清25-(OH)D₃下降，1,25-(0H)₂D₃正常或下降，血25-(OH)D₃与尿蛋白排出量有负相关关系。约1/3病人的骨组织学检查正常。病期少于3年者半数以上可表现为单纯性骨质软化症(isolated osteomalacia)，约10%表现为骨吸收增加伴矿化障碍，但肾功能可能仍然正常。Velasquez-Forero等报道一组墨西哥肾性骨病患者，骨的矿化前沿有大量铁质沉着。

    (3)肾小管酸中毒：成年型范可尼综合征多为单克隆性疾病(如多发性骨髓瘤)的并发症。骨代谢紊乱主要表现为骨质软化症，有的病人可以骨质软化为首发表现而就诊。骨组织计量可见类骨质表面积、容量和宽度明显增加、矿化不良、矿化时间延长(可超过100天，正常人为19±1.O天)。低磷血症伴1,25-(OH)₂D₃下降，肾功能改变以尿毒症和酸中毒为主要表现，部分病人有继发性甲旁亢表现，但本病对钙、磷和维生素D的治疗反应敏感，少数病人可进展为慢性尿毒症，。

    3.重金属中毒  铅和镉等重金属对骨的代谢有明显影响，这些重金属一方面直接作用于成骨细胞和(或)破骨细胞，或通过损害肾功能的间接作用而影响骨的代谢。一般血铅增高，骨的代谢转换率增加。在儿童，铅可干扰骨的发育而导致矮小症。铅和镉均为肾毒性重金属，阻滞肾1,25-(OH)₂D₃生成，导致骨质疏松或骨质软化症。一般晚期肾衰病人肾组织中的铝、铬、镉和锶均增多，骨中的铬/钙、铝/钙、锌/钙、镁/钙和锶/钙比率增加，而血液透析伴骨质软化症患者以骨中的铝、铅、锶浓度增加较多见。随着透析时间的延长.一种重金属元素的增多常伴上述数种元素的同时增加。而骨中铁、铝、镁和锶的含量与病人的年龄有关，与摄入的维生素D量和性别等无关。

    铝中毒性骨质软化症是慢性肾功能衰竭的常见并发症之一。铝过多的原因可能是多因素性的，除摄入过多(如长期应用大剂量含铝抗酸药)外，有时透析液中的铝含量过高，铝过多抑制骨的矿化(由于铝与枸橼酸形成的复合物在矿化前沿沉积所致)。其主要临床表现为骨痛和骨折(包括脊柱压缩性骨折)。由于血钙、磷、ALP、PTH均正常，极易漏诊。确诊有赖于骨铝测定。晚近报道静脉注射去铁胺(deferoxamine)(2～6g/周，共20周)可获得一定疗效。

    4.药物中毒或过量  抗酸药所致的骨质软化症的特点是血磷和尿磷明显下降，其他与一般骨质软化症表现相同。

    5.无动力性骨病  无动力性骨病(ABD)系指骨代谢转换率明显降低的一类代谢性骨病，其特点是成骨细胞和破骨细胞数量及其活性均降低(矿化速率正常)，导致类骨质厚度降低(或正常)，其发生机制未明，可能主要与甲旁减致PTH减少有关。

    必须注意，表中所列的病因并非都是单独发生，在许多情况下某些疾病的并发症如镉中毒导致的肾小管病变程度与骨质软化症的程度相平行，铝中毒可引起骨质软化，慢性肾功能不全可加重铝中毒和骨质软化的病理过程等。

    研究表明，在肾衰竭伴骨质软化的病人中，血液和骨活检标本中的锶和钙的比率升高，因而锶和骨质软化症之间可能有一定的病因关系。铅和镉影响破骨细胞和成骨细胞的作用和骨重建过程。

    6.维生素D摄入不足  食物中的维生素D的含量不高。如因偏食、摄入不足或皮肤合成维生素D不足可导致维生素D缺乏症。本病主要见于儿童和孕妇或有消化道疾患者。

发病机制：由于维生素D缺乏，一方面肠钙吸收减少血钙磷降低，导致血（Ca² ）·（P² ）减少，骨基质缺乏矿物质沉着，新骨生成不足。另一方面低钙血症刺激PTH分泌，后者作用于骨，促进骨吸收；作用于肾小管，抑制磷的重吸收，加重骨损害和低磷血症。

    佝偻病的骨病变特征是骨骺矿化不良、骨前质增生和骨畸形。由于骨骺板软骨不能正常矿化，骺板增宽，软骨细胞排列紊乱，失去正常结构。静止带和增殖带形态基本正常，但成熟带细胞柱增高，细胞排列紊乱而致密。生长板厚度增加，骨前质及软骨增生肥厚，骨膜下成骨细胞活性减弱，矿化前沿面缩小，矿化不良。

    成年骨质软化症主要表现为骨质变软，矿物质缺乏，骨变形与骨折。组织学上表现为骨前质增多，矿化前沿面缩小和矿化停滞。成骨细胞增多，活性降低。定量骨组织学检查可发现骨形成表面减少。

    骨质软化症与佝偻病伴继发性甲旁亢时，骨骼可有纤维囊性骨炎的病理改变。甲状旁腺增生，主细胞增生肥大，有时可伴有结节。

临床表现：骨质软化症和佝偻病在发病机制上基本相同，但临床表现各异。

    维生素D缺乏性佝偻病与骨质软化症为全身性代谢性疾病，可累及各器官。其临床表现与开始发病的年龄有关。出生后6个月内发病者临床表现较少，病情较轻，X线上的骨骼病变亦不甚明显。6个月以后发病者最易发生手足搐搦症，骨痛和骨变形。成年发病的骨质软化症主要见于生育期妇女和患有慢性肝、胆、胰、肾疾病者。

    1.骨骼系统表现  骨质软化症的肌肉骨骼系统表现主要有骨痛、骨脱钙(部分病人骨密度正常、个别病人甚至增加)和假性骨折。约20%病人表现为骨质疏松样改变(骨密度下降，无Looser线)或类风湿性关节炎样改变。肌肉病变亦很常见，如可表现为多发性肌炎或纤维性肌痛症(fibromyalgia)或其他表现，故临床上极易误诊。

    (1)佝偻病的骨损害：颅骨大而方，前额突出。以手指轻压枕骨或顶骨中央，有压乒乓球样感觉。前囟闭合延迟，出牙迟缓。可见鸡胸、漏斗胸，肋骨串珠和肋膈沟(郝氏胸)。腕踝部变粗膨大，出现所谓的佝偻病“手镯”或“脚镯”。下肢变形如“O”形或“X”形腿。

    (2)骨质软化症的骨损害：往往先有腰痛，下肢乏力和疼痛，冬春较明显，夏秋较轻，多被误诊为腰肌劳损、关节炎或骨关节病等。如未予治疗，上述症状日渐加重，骨痛持续存在，并扩展到骨盆、胸肋以至全身。严重者四肢活动受限，行走困难，负重或活动时骨痛加剧，休息或卧床减轻，但肌无力始终较明显。常因跌撞，用力而发生骨盆、脊柱，肋骨等部位的病理性骨折。身长变矮、驼背、脊柱侧弯畸形，晚期则不能弯腰、翻身、梳头，甚至出现呼吸困难、颈缩短、头下沉、三叶状骨盆、髋膝屈曲性挛缩和剧烈骨痛。

    此外，病人还可出现手足搐搦，并伴有手足或口唇麻木，继而面肌抽搐或手足僵直，但神志一般清醒。

    骨质软化症的早期症状不明显，尤其是胃肠道疾病引起者多被原发病的症状所掩盖，不易早期诊断。误诊的情况极为常见。

    2.神经肌肉系统表现  以佝偻病者较突出。早期有易激惹、烦躁、多汗、夜惊、食欲缺乏、枕部秃发，继而出现反应迟钝、智能低下、表情淡漠、发育迟缓、肌肉松弛、肌张力减退及腹部膨隆等。可发生手足搐搦症、感觉过敏或迟钝。血钙显著下降时可出现喉痉挛、窒息和全身性惊厥。佝偻病与骨质软化症患者常诉口唇或手足麻木，有时四肢有僵直感，这些症状可能与血钙轻度降低有关，借助激发试验可诱发手足搐搦或其他神经肌肉兴奋性增高的表现(Chvostek征、Erb征或Trousseau征阳性)。

    迟发型佝偻病者的下肢畸形突出，出现“O”形腿、“X”形腿及军刀腿和扁平足。身材矮小，可伴有轻度贫血和脾大。

    佝偻病多见于幼儿，临床症状一般较明显，

鉴别诊断：

    1.原发性甲状旁腺功能亢进  本病的骨骼X线表现为全身骨质疏松，纤维囊性骨炎、骨膜下骨吸收、牙硬板消失、病理性骨折和骨畸形等。早期轻型病人的全身骨脱钙与骨质软化症类似，但本病发生于长骨骨骺闭合前，虽血清ALP增高但有高血钙和高尿钙、亦无手足搐搦现象。

    2.原发性骨质疏松症  本病主要包括绝经后及老年性骨质疏松，其显著特征是单位体积的骨基质和矿物质呈比例性下降。骨密度降低、皮质变薄而其边缘清晰，骨小梁也清晰可见。一般骨质疏松症的血钙、血清ALP、磷正常，但尿钙高于正常而骨质软化症及佝偻病的尿钙则低于正常。骨质疏松症患者的尿羟脯氨酸正常或偏高。

    Luisetto用骨密度测定仪对骨质软化症和骨质疏松病人进行超声图像量化分析，通过Fourier分析发现骨质疏松的超声声速(2169/1895m/s)高于骨质软化症(1983/1748m/s)，主频率相近(0.85/0.9MHz)，骨质软化症的半峰振幅明显高于骨质疏松症(0.52/0.37HMz)。

    Klaushofer在研究骨质疏松和其他代谢性骨病的关系时将骨矿物质密度分布(BMDD)的生化指标引入骨质疏松、原发性甲状旁腺功能亢进和骨质软化症的诊断和鉴别诊断中。用结合定量散射电子显像(quantitative backscattered electron imaging)分析，可鉴别骨的微小病变，有助于鉴别各种代谢性骨病。

治疗：本病亦称维生素D缺乏性骨质软化症(佝偻病)，因多种原因导致维生素D摄入不足，吸收不良和内源性合成减少所致。可分为3个阶段：①血钙轻度降低，iPTH相应增高，血清磷正常或轻度降低，血清25-(OH)D₃减至同龄正常人的50%左右。②血清25-(OH)D₃继续下降，血清钙浓度正常，升高的iPTH值稍有下降，血磷进一步下降，同时出现骨骼病变；③骨质软化症或佝偻病进展快，血25-(OH)D₃下降明显。出现严重的低血钙，血磷降低和血清iPTH升高。

    维生素D吸收不良，胃手术后的胃肠吸收不良综合征、肝胆胰疾患、食物中钙和磷摄入不足以及脂酸水解酶缺乏造成食物所含钙和磷的无法消化利用等均可导致本病。居住环境的恶化、婴幼儿食谱异常(钙磷比例失调)也是本病的致病原因。

    维生素D缺乏性骨质软化症(佝偻病)通过补充维生素D和钙剂，病人的骨病可得到痊愈，生化指标可恢复正常。

    炎性肠病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎等)易并发骨质软化症和骨质疏松症。其临床特点为血清骨钙素降低(34%)，骨形成功能低下。约半数的慢性肝病病人伴有肝性骨营养不良症(hepatic osteodystrophy)。大量的观测资料显示，肝性骨营养不良症骨吸收增加，骨吸收指标如游离胶原吡啶啉(Pyr)和游离胶原脱氧吡啶啉(D-Pyr)及羟脯氨酸升高，但骨形成指标(如骨钙素、Ⅰ型胶原前肽和骨源性ALP等)改变不明显。虽然肝功能严重障碍，但维生素D缺乏或作用障碍所致的病变不如骨吸收增加明显，故骨质软化症少见，一般以继发性骨质疏松症为主。

    1.钙剂  可直接补充钙剂，因为维生素D的药用效果是促使体内钙加速掺入骨组织，增加骨的钙化，而肠道内钙的水平急剧下降会导致血钙降低并加重手足搐搦。因此治疗时应首先补充钙剂，然后再补充维生素D或同时用药。钙剂必须长期服用，一般持续数个月或数年。成人每天补钙剂量应不低于1000mg，儿童也应该达到500～600mg。各种钙制剂的含钙量差异较大，其中人乳和牛奶的含钙量较高。严重低血钙并发手足搐搦者可静脉补钙，如10%葡萄糖酸钙10～20ml，缓慢静脉注射。氟化物可明显增加骨密度，其作用机制未明，应用氟化物治疗后，骨组织中的IGF-1水平和骨转换率增加，但氟化物可降低骨的力学强度。

    2.人工紫外线疗法和天然日光浴  天然日光浴是治疗骨质软化症的最经济和最有效方法。在日光的照射下，皮肤内的7-脱氢胆固醇合成维生素D增多。同时在理疗医师的指导下利用人工紫外线疗法(用石英灯为紫外线源，可以不受地点、天气和季节的限制)治疗骨质软化症和佝偻病，其效果与天然日光浴相同。日光浴和紫外线照射疗法同样必须服用钙剂。

    3.维生素D  应用维生素D治疗骨质软化症及其他代谢性骨病时，必须注意使用的剂量和疗程。成年人补充的维生素D即可预防骨质软化症的发生。但预防骨质疏松和治疗继发性甲旁亢的用量较大。全身性日光浴相当于补充250μg(10000U)/d的维生素D，为确保血25-(OH)D₃浓度＞100nmol/L，每天一般需要补充10μg(400U)，但每天常规补充量不超过1000U(25μg)。维生素D制剂的主要成分是来自植物的维生素D₂和来自动物的维生素D₃，鱼肝油每毫升含D₃100U而浓缩鱼肝油含D₃12000U/ml。通常的治疗剂量为鱼肝油5～10ml，3次/d，成人骨质软化症治疗剂量可增至15ml，但婴幼儿佝偻病应从1～2ml开始，最多不超过10ml。浓缩鱼肝油胶丸(1000U/丸) 3次/d，每次口服1～2丸；在需要应用大剂量维生素D₂或D₃时，每天服用12000U，2～3周为1疗程。也可以肌内注射(D₂40万U或D₃20万U)，每月1次，1～2次为1疗程。应用较大剂量维生素D时，必须监测血钙、磷和维生素D水平，以防过量。

    开始使用维生素D数天后，血磷升高，但有的病人血清钙的水平有可能下降，应及时按成人1g/d的标准补钙。早期治疗禁忌补磷，以避免加重低钙血症。有人在开始治疗时使用大剂量的维生素D以避免抽搦。同时应注意在治疗过程中定期检查血钙和尿钙水平。当尿钙达(男性)300mg(女性)250mg时提示已有高钙血症。

    4.食物疗法  食用动物肝脏、蛋黄、奶油、人造黄油等含维生素D丰富的食品，对于营养不良性骨质软化症及小儿佝偻病具有治疗和预防疗效。

    5.吸收不良引起的骨质软化症  要注意治疗原发病如脂肪肝、胆瘘、胰腺炎等，其他与上相同。

    6.预防用维生素D  婴儿剂量400～1200U，或冬春季5万～10万U/月，共6个月；5岁前幼儿每年冬春季1500U/d，共6个月；老年人400～800U/d，明显缺乏者1000～2000U/d；妊娠及哺乳期1000～2000U/d，共3个月。

    7.维生素D代谢障碍性骨质软化症和佝偻病  维生素D代谢障碍性骨质软化症(佝偻病)是因为某些先天或继发性原因致维生素D不能羟化成活性代谢物，从而引起钙、磷的代谢紊乱。包括维生素D依赖性佝偻病Ⅰ型、维生素D依赖性佝偻病Ⅱ型、抗癫痫药物所致的骨质软化症与佝偻病及肿瘤引起的骨质软化症等。

    (1)维生素D依赖性佝偻病Ⅰ型：又称为假性维生素D缺乏性佝偻病，常染色体隐性遗传。临床表现与维生素D缺乏性佝偻病相似：低血钙、低血磷、高ALP、血PTH增高，伴有氨基酸尿等。手足搐搦和骨X线有明显改变，矿化不良，畸形和病理性骨折，恒牙釉质生长不良。⁴⁷Ca测定发现本病患者肠钙吸收明显低于正常，同时通过钙平衡试验进一步证实肠钙吸收不良是本病的直接原因。而造成肠钙吸收不良的原因是维生素D不能转换成活化代谢物25-(OH)D₃和1，25-(OH)₂D₃。

    本病主要用维生素D或α-骨化醇(1α，25-(OH)₂D₃)治疗。维生素D使用的剂量较常用量高100～300倍，开始的用量应低(甚至可低于常规用量)。缓慢增加并随时观察其治疗效果直到完全康复为止。初始剂量的维生素D₂和D₃可以用1000U/(kg·d)，(成人为5万～6万U)，6～8周后检查生化变化和骨X线检查，根据血清钙、磷、ALP、尿钙、羟脯氨酸等指标的变化适当增加治疗剂量。无变化时增加25%，有效时增加10%。长期大剂量的维生素D治疗应维持终生，不能随意停药。骨化三醇(25-(OH)D₃)的剂量为200～900μg/(kg·d)，但剂量过大会出现高血钙症。α-骨化醇(1α，25-(OH)₂D₃)，治疗剂量较小，效果好；-α骨化醇(1α，25-(OH)₂D₃的剂量一般为0.25～3.0μg/d。

    (2)维生素D依赖性佝偻病Ⅱ型：本病为成人佝偻病，主要症状为全身骨痛，X线显示弥漫性骨矿化不是，血25-(OH)D₃正常，而1，25-(OH)₂D₃过高。本病的遗传类型不明，需使用大剂量的维生素D(4000U/d)治疗，并终身用药。

    (3)抗癫痫药物所致的骨质软化症及佝偻病：在长期接受癫痫治疗的儿童中有低钙血症者达23%～30%。抗癫痫药可诱导肝微粒体混合氧化酶系统，同时抑制了活性代谢物的生成，其结果是活性代谢物下降而造成钙吸收不良。Leutgeb等报道长期用锂盐治疗精神病时，锂可积蓄于甲状腺、甲状旁腺和骨组织中，除直接损害骨的代谢，引起骨质软化症外.还可诱发原发性甲旁亢及周围神经病变。

    该病的诊断依据是病人有长期应用抗癫痫剂或相关镇定剂病史。

    病人在继续使用药物的同时应该给予维生素D治疗并注意监测血、尿钙水平，直到症状改善及X线所见的骨质病变痊愈。维生素D剂量一般为4000～40000U/d。

    (4)肿瘤引起的骨质软化症：肿瘤引起的骨质软化症(佝偻病)是指肿瘤直接诱发的骨质软化症或佝偻病，不包括肿瘤所致的消化不良或腹泻引起的低血磷性骨质软化症。Parder在1959年报道首例病例时，认为是肿瘤本身能产生一种“致佝偻病物质”，并产生抗维生素D和增高尿磷的作用。Nuovo则通过分析肿瘤的病理改变时发现本病患者所患的肿瘤为中胚层组织来源的良性肿瘤。以骨肿瘤居多(56.3%)，软组织肿瘤次之(43.05%)，其中血管瘤所致者约占30%。异位甲状旁腺腺瘤和黏液性软骨肉瘤亦可导致骨质软化症。电镜检查时并未发现肿瘤外的其他内分泌物质。肿瘤相关性骨质软化症的发病机制未明。其生化改变与X-性链低磷血症性佝偻病相同。肿瘤相关性骨质软化症的特点是肾磷重吸收障碍和血清1，25-(OH)₂D₃下降，切除肿瘤后病变逆转，代谢异常得到纠正，这说明其病因是由于肿瘤可分泌一种体液性因子，抑制肾小管磷的重吸收和1，25-(OH)₂D₃的生成。Nelson等提出一种假说，认为不论是肿瘤相关性还是X-性链低磷血症性佝偻病(或骨质软化症)均与PHEX基因的缺陷有关。当用常规方法无法发现肿瘤病灶时。可用骨和软组织的MRI检查寻找，由于引起骨质软化症的肿瘤主要来源于骨和软组织，故MRI较其他影像学方法(如CT)具有更多优越性。

    肿瘤相关性骨质软化症多见于30岁以上的成人，但亦可见于儿童，其临床表现与维生素D抵抗性佝偻病相同，故凡本病患者均必须接受骨和软组织肿瘤的有关检查，早期发现或排除肿瘤相关性骨质软化症可能。

    治疗主要是及时切除肿瘤，骨质软化症和佝偻病可自然痊愈。少数病人因肿瘤复发而再次发生骨质软化症。在无法切除肿瘤或肿瘤的治疗效果不佳时可选用1，25-(OH)₂D₃和无机磷治疗。肿瘤切除后，如长期治疗仍效果不佳，要注意甲状旁腺腺瘤发生的可能。肿瘤相关性骨质软化症的治疗较为困难，当口服磷酸盐效果不佳或因副作用多无法耐受时，可用输注泵持续输入磷酸盐，并加用口服钙剂和维生素D。用化疗药物异磷酰胺、甲氨蝶呤(methotrexate)或多柔比星(阿霉素)等治疗骨肉瘤等肿瘤时也常伴发Fanconi综合征和骨质软化症。

    8.低磷性骨质软化症和佝偻病  本病为常染色体显性遗传性疾病，但外显率不同，并可分为两种类型，一种见于青年人及成年人，主要表现为骨痛、乏力、骨折等，但无下肢畸形表现；另一种主要见于儿童，肾丢失磷明显，伴下肢畸形，部分病人在进入青春期发育后肾失磷现象自行好转。

    在成年型维生素D抵抗性低磷血症性骨质软化症(AVDRR)中进行PHEX基因突变筛选时发现：PHEX基因第16号外显子存在错义突变(Leupro)的患者，临床上呈典型X-性链遗传性低磷血症性佝偻病表现。

    Tyynism等报道，在芬兰的低磷血症病人中，全部X-性链遗传性低磷血症和93%的散发性低磷血症患者有PHEX基因的突变(18种)，除包括以前报道的突变类型外，并发现第16号外显子上游新的多态性(46bp)和第1号外显子(R20X)的突变(R20X为突变热点)类型，但有2个家族无PHEX基因突变。Kelleher等报道。电势把闸性氯通道(voltage gated chloride channel，CLCN5)的错义突变(Ser 244 keu)引起X-性链性肾功能衰竭。但无X-性链隐性遗传性低磷血症性佝偻病表现。病人表现为高钙血症、肾石病、蛋白尿(低分子量性)、肾小管性酸中毒和肾功能衰竭。而以前报道的CLCN5的Ser 244 Leu错义突变可引起X-性链隐性遗传性低磷血症性佝偻病，其表现型差异的原因未明，可能与环境因素、饮食或尚未明确的修饰基因的作用有关。

    低磷性骨质软化症(佝偻病)是指因磷利用障碍而引起的一组代谢性骨病。其特点是血磷持续而明显降低，血钙正常，血ALP轻度或中度增高，肌无力明显。骨骼疼痛，骨骼畸形。活动障碍，同时有尿磷排出增多，儿童身材发育矮小，成人身高缩短。骨X线显示骨密度降低。骨质疏松并有假骨折出现。  本病的治疗主要是补充维生素D和磷剂。通常是大剂量维生素D₂(4万U～数10万U)，但加入中性磷酸盐后可减少维生素D₂的剂量，也可以使骨病痊愈。单用磷酸盐制剂可提高血磷水平。平均每4小时口服中性磷酸盐(磷酸氢二钠73.1g 磷酸二氢钾6.4g加水至1000ml)，按病人体重，血磷水平和骨骼病变服用。服用过程应注意防止发生血钙降低，同时磷酸盐会产生病人口感不适和腹泻等副作用。长期使用磷酸盐可导致iPTH升高，骨质软化症加重时需配合维生素D₂治疗。

    9.Fanconi综合征  Fanconi综合征是常染色体隐形遗传疾病。肾近端小管的功能异常可能和酶缺陷有关。本病大体上有3种类型：①近曲小管：Faneoni(范可尼)综合征有磷酸盐、葡萄糖、氨基酸重吸收障碍，尿磷酸盐增多，糖尿及氨基酸尿；②近曲及远曲小管Fanconi综合征，除上述障碍外还有水吸收障碍；引起酸碱平衡紊乱、高氯性酸中毒和脱水；③小儿型范可尼综合征，其病症和上述类型相同，同时软组织(结膜、角膜、肝、脾、淋巴结、肾实质等)有胱氨酸结晶沉淀，预后不良，多在10岁内死于肾功能衰竭。成人的预后较好。

    成人Fanconi综合征可因内源性或外源性有毒物质损害肾小管所致。内在性因子有多发性骨髓瘤中本周蛋白，胱氨酸以及肝豆状核变性的铜都会对肾小管产生毒害；外来有毒因子有铅、汞、铀和过期变质的四环素等。

    本病的治疗主要包括：①维生素D₂10万U/d；②中性磷；③合并酸中毒时应用枸橼酸合剂或碳酸氢钠。继发性者应针对病因进行治疗。

    10.肾衰竭所致骨病与肾小管性酸中毒  肾衰竭透析患者伴肾性骨病的治疗原则与一般肾性骨病基本相同。首先必须确定骨病的类型(见前述)，如为非铝中毒性骨病，主要补充维生素D和钙剂，并用碳酸氢钠纠正酸中毒。如为非铝中毒性无动力性骨病(ABD)，要停用维生素D、降低透析液中的钙浓度，诱发低钙血症以促进PTH分泌，用碳酸氢钠纠正酸中毒和高磷血症，但要避免引起高钙血症，如存在继发性甲旁亢(血PTH高于正常值的2～4倍)，单用碳酸氢钠不能纠正高磷血症。存在高钙血症时，也要降低透析液中的钙浓度，可用二磷酸盐、降钙素等抑制PTH的分泌。如在纠正高磷血症后血钙仍降低，可试用阿法骨化醇(1α-(OH)D₃)(1μg/次，2～3次/周)。如PTH持续升高达400μg/L以上。高钙血症伴高磷血症无法用药物纠正时，应考虑行甲状旁腺次全切除术。如无法耐受手术，可用维生素D行甲状旁腺结节内注射(在超声指导下进行)治疗。

    肾小管性酸中毒多为继发性，少数为遗传性，可由近曲小管、远曲小管或近、远曲小管联合病变引起。因肾小管对磷的重吸收减少，导致血磷下降，尿磷增高。形成维生素D依赖性的骨质软化症或佝偻病。远曲小管的病变导致酸碱平衡紊乱，造成肾小管酸中毒，远、近曲小管的联合病变可引起范可尼综合征。后者同样有原发性和继发性两类，原发性者为家族性常染色体显性遗传病，继发性者可因不同的疾病(肾盂肾炎、慢性活动肝炎、肝豆状核变性、高球蛋白血症等)、重金属中毒(铅、汞、镉、锂等)、药物中毒(磺胺、过期四环素、两性霉素等)引起。

    对于成人肾小管性酸中毒的治疗首先可应用枸橼酸钠溶液纠正酸中毒(20ml/d，3次/d)，口服磷酸钠40ml，每8小时1次，同时补充维生素D和钙剂。

预后：维生素D缺乏性骨质软化症与佝偻病一般是可以完全治愈的。

预防：骨质软化症及佝偻病的治疗要根据不同的病因，采用不同的治疗手段，预防可能是治疗本病的最佳方法。其中包括健康教育，提出正确的膳食建议，儿童及高危人群应补充适量的维生素D，可达到防治的目的。生长发育中的青少年每年秋天注射10万U的麦角骨化醇能促使其血浆25-(OH)D₃水平上升并维持近1年。在预防中还应该包括生活方式的改变和环境的改善。

    计划生育和科学哺乳是防止妇女骨质软化症和儿童佝偻病的重要方法。